Самюъл Александър Мендес е роден на 1 август 1965 г. в Рийдинг, Великобритания. Родителите му са Джеймс Питър Мендес, пенсиониран преподавател в университет и Валери Хелън Мендес, автор на детски книжки. Техният брак не просъществува дълго, двамата се развеждат през 1970 г., когато Сам е едва 5-годишен.
Той получава образованието си в Кеймбридж и се присъединява към Чайчестърския фестивален театър, веднага след дипломирането си през 1987 г. Малко след това той има шанса да режисира Джуди Денч в „The Cherry Orchard“, за който получава престижната награда на критиците за най-добър дебют. Той се присъединява към Royal Shakespeare Company, където режисира продукции като „Troilus and Cressida“ с Ралф Файнс и „Ричард III“.
През 1992 г., той става арт директор на наново отворилата Donmar Warehouse в Лондон, където поставя продукции като „Стъклената менажерия“ (The Glass Menagerie), завръщането на мюзикъла „Кабаре“, който му донася награда „Тони“, в това число такава за най-добро възраждане на мюзикъл. Във филмографията му влизат и заглавия като „Синята стая“ (The Blue Room) с Никол Кидман в главната роля.
През 1999-та г. той получава шанс да режисира първия си филм „Американска красота“ (American Beauty). Лентата печели 5 награди „Оскар“, включително за най-добър филм и най-добър режисьор, което е много рядко явление, що се отнася до дебютиращ режисьор.
