Сам Рокуел е роден на 5 ноември 1968-ма год. в Сан Матео, Калифорния, САЩ. Той е единстваното дете на двамата актьори Пит Рокуел и Пени Хес. Семейството се премества в Ню Йорк, когато малкият е само на 2 год. и първо пребивават в Бронкс, а по-късно в Манхатан. Когато Сам става на 5, родителите му се разделят и по тази причина той и баща му заминават за Сан Франциско, където той отраства, а ваканциите и летата ги изкарва с майка си в Ню Йорк.
Актьорският му дебют е още на 10-годишна възраст, заедно с майка му. По-късно посещава J Eugene McAteer High School, където учи по програма, наречена SOTA. Докато е все още в гимназия, получава големия са шанс, поканен е да участва в независимия филм „Clownhouse“ (1989). Следващият му пробив е в телевизионния сериал „Dream Street“ (1989), но не след дълго е уволнен.
След като завършва училище, Сам се завръща в Ню Йорк и следващите две години учи в William Esper Acting Studio. През този период се появява в много разнообразни роли, като „Afterschool Specials“ (1972), „Over the Limit“ (1990) (TV) и HBO's „Lifestories: Families in Crisis“ (1992), „Dead Drunk: The Kevin Tunell Story“ (сезон 1 епизод 7: 15 март 1993); играе главния главорез в „Teenage Mutant Ninja Turtles (1990); и е гост-звезда в наградения с ЕМИ епизод на „Law & Order“ (1990), докато междувременно работи обикновени работи и играе и в пиеси.
През 1994-та год. една реклама му позволява да зареже всичките си странични работи и да се концентрира върху актьорската си кариера, което кулминира в пет продукции, заснети една след друга „Basquiat“ (1996), „The Search for One-eye Jimmy“ (1994), „Glory Daze“ (1995), „Mercy“ (1995) и „Box of Moon Light“ (1996).
През 1997-ма год. той участва в „Lawn Dogs“ (1997). Силно е представянето му в „Safe Men“ (1998), последвано от нестандартната му роля в „Jerry and Tom“ (1998), където си партнира с Джо Мантеня.
След няколко по-малки появи в продукции като „Celebrity“ (1998) и модерната версия на „A Midsummer Night's Dream“ (1999), има по-големи роли в хитове като „The Green Mile“ (1999) и „Galaxy Quest“ (1999), които печелят овациите на критиците и затвърждават неговата способност да се превъплъщава в коренно противоположни образи, силни персонажи и герои извън стереотипите.
Докато се снима във филма „ Frost/Nixon“ (2008) на режисьора Рон Хауърд, той среща актрисата Лесли Биб и оттогава са заедно, като двамата са избрали да нямат деца.
