Сет Макфарлан е роден на 26 октомври 1973 в Кент, Кънетикът. Родителите му Ан Пери и Роналд Милтън Макфарлан са от английски, шотландски и уелски произход. Още като малък Макфарлан проявява интерес към анимацията и рисува анимационните герои Фред Флинтстоун и Уди Кълвача. На 8-годишна възраст рисува първия си комикс - „Уолтър Крутон".
Макфарлан завършва училището в Кент през 1991. Директорът на учебното заведение публично порицава Макфарлан за „нисшия" му хумор и дори по-късно иска от Fox да не излъчват „Family Guy". Родителите на Макфарлан, които по това време преподават в училището, напускат в знак на протест. Синът им заминава да учи анимация в Родайлъндското училище по дизайн. Като студент иска да работи за "Дисни", но след като завършва, променя възгледите си. Както той сам казва: „Като много аниматори смятах "Дисни" за богове. Сега обаче вярвам, че Дисни е Сатаната".
В колежа той създава и първия си филм „The Life of Larry". Един от преподавателите му в RISD изпраща анимацията на Макфарлан в студиото на "Нanna-Barbera", където по-късно е нает. В "Hanna-Barbera" Макфарлан работи като аниматор и сценарист за поредици на Cartoon Network. Работи по сериали като „Johnny Bravo", „Cow and Chicken" и „Dexter's Laboratory". Макфарлан също създава и написва „Zoomates" за "Nickelodeon". През 1996 г. създава продължение на „The Life of Larry" – „Larry and Steve", в което главните герои са мъж на средна възраст (Лари) и куче-интелектуалец (Стив). Епизодите са излъчени по Cartoon Network и когато от Fox ги забелязват, наемат Макфарлан за създаването на сериал по героите под името „Family Guy".
На 24 години Макфарлан става най-младият изпълнителен продуцент в телевизията. Fox му предлагат да направи 15-минутен кратък филм, като му осигуряват бюджет от 50 хиляди долара. Макфарлан споменава, че пилотният епизод на "Family Guy" отнел 6 месеца работа. В интервю за Ню Йорк Таймс добавя: „Работих около 6 месеца без сън и без личен живот, рисувайки като луд в кухнята през цялото време". Първият епизод на „Family Guy" е излъчен на 31 януари, 1999. Творението на Макфарлан е силно повлияно от Джаки Глийсън и Уди Алън, както и от „Семейство Симпсънс" и „All in the Family".
Усиленият труд на Макфарлан по „Family Guy" го извежда и до други анимирани проекти като „American Dad!" и „The Cleveland Show". С помощта на високите DVD продажби и огромния брой верни фенове, „Family Guy" прераства до франчайз, оценен на $1 милиард. На 4 май 2008 след близо две години и половина преговори, Макфарлан се спроразумява с Fox за сумата от $100 милиона, за да продължи „Family Guy" и „American Dad" до 2012. Сделката го прави най-високо платеният телевизионен сценарист в света.
Макфарлан, разбира се, е подложен и на атаки от критиците заради „посредствеността" на героите си. Джеф Коен в ревю на „American Dad! твърди: „Същата химия като при „Family Guy". Глупавият баща, безразличната майка, по-голямата и непривлекателна сестра и по-малкият син-чешит са същите. Разликата? Вместо говорещо куче имаме говореща риба, или в случая на последния му сериал, „The Cleveland Show", говорещи мечки. И вместо свръх-интелигентното бебе имаме извънземно."
Награди: 2007 – 1-ви годишни награди Wave, Academy of Wireless Arts, за Любим телевизионен сериал - Family Guy 2006 – награда Annie за най-добър дублаж в анимирана продукция - Family Guy. 2002 – награда Emmy за най-добра музика и текст - Family Guy 2000 – награда Emmy за най-добър дублаж - Family Guy.