Роденият на 12 август 1881 Сесил е деветнайсетгодишен, когато през 1900 година дебютира на Бродуей. През 1913, заедно с Дж. Ласки и С. Голдуин, създават компанията „Jesse Lasky Feature Play Company” и Де Мил снима за нея първия си филм „The Squaw Man” (1913). Между 1914 и 1915 поставя още поредица касови филми в различни жанрове, като пищната екранизация „Carmen” (1915), психологическата драма „Вероломство”, историческия филм „Joan The Woman”. Де Мил става водеща фигура в компанията, която впоследствие се влива в „Парамаунт”, а той изпълнява длъжността „супервайзър” (художествен ръководител), отговарящ за качеството на продукцията на компанията и способства за разработването и внедряването на нови постановъчни принципи, заради което историците на киното го наричат „основателя на Холивуд”.
Под ръководството на Де Мил се раждат звезди като Глория Суонсън, Б. Даниелс, Дж. Фарар, Дж. Фей и У. Рийд. Великолепен шоумен, Де Мил умеел да предугажда вкуса на публиката и в същото време да го направлява. Драматургията на филмите му се отличава със строга логика, а всичките усилия на режисьора, оператора, художниците и актьорите са насочени към постигане на максимална изразителност и ефектност.
След Първата световна война Де Мил снима предимно салонни комедии и драми, такива като „Don't Change Your Husband” (1919), „Why Change Your Wife?” (1920), „Forbidden Fruit” (1921), в които основна тема е животът на новобогаташите, възхищението от съвременните жени — независими, делови и напористи, и от техните мъже, за които смисъла на живота се определя от успеха. Де Мил убеждавал зрителите, че този път е открит за всеки.
От средата на 20-те години режисьорът се насочва към грандиозни спектакли, базирани на библейски сюжети - „Десетте Божи заповеди” (1923), „Цар на царете” (1927), съчетавайки верността към христианския морал с апетитно изобразяване на греха. През 30-те се появяват историческите му драми „The Sign Of The Cross” (1932) и „Клеопатра” (1934), и уестърните „The Plainsman” (1937) и „Юниън Пасифик” (1939). В годините на Втората световна война режисьорът се заема с историята на лекаря-герой във филма „The Story Of Dr. Wassell” (1944).
След 1945 Сесил Б. Де Мил снима само три филма, като в два от тях - „Самсон и Далила” (1949) и „Десетте заповеди” (1956) - се завръща към любимия си жанр на историческия екшън, позволяващ му да изумява зрителите с размаха на постановката, да привлича изобилие от звезди, да снима рискови епизоди с насилие и в същото време да остава верен на пуританските принципи от младостта си.
