Дърмот Мълруни е роден на 31 октомври 1963 год., в Александрия, САЩ, щата Уайоминг, в семейството на адвокати. Той има трима братя и една сестра, като единият от тях – Киърън също е актьор. От ранна детска възраст играе в пиеси на училищната самодейност. След като завършва училище, учи в Northwestern University, където е открит от холивудски търсач на таланти. От тогава се снима в повече от 70 продукции за киното и телевизията.
Първият му филм е „Sin of Innocence“ (1986), придобива популярност с филма „My Best Friend's Wedding“, където си партнира с Джулия Робъртс и Камерън Диас. Той е добър музикант, който свири на няколко различни инструмента, сред които виолончело, мандолина, китара и цигулка.