Организацията „Мъже в черно“ се разраства, за да покрие цялата планета, но същото се случва и с боклука на вселената. Атрактивният Агент Ейч (Крис Хемсуърт) и новопостъпилата Агент Ем (Теса Томпсън) са незаменим и нестандартен екип, който се изправя срещу надвисващатата заплаха от нови извънземни, които могат да приемат формата на всяко човешко същество, включително и на агент на МВЧ.
Развивайки идеята за извънземни обитатели, които живеят сред нас „Мъже в черно: Глобална заплаха“ представя нови агенти, технологии, оръжия, извънземни, локации и едни от най-популярните и талантливи съвременни актьори, включително Крис Хемсуърт и Теса Томпсън в главните роли, както и Ема Томпсън в образа на Директор на агенцията „МВЧ“, Лиъм Нийсън, Ребека Фъргюсън и др.
Както е известно на многобройните фенове на поредицата, „Мъже в черно“ е правителствена агенция, основана с цел да установи контакт с извънземни същества.
МВЧ лицензира, съблюдава и контролира дейностите на извънземни същества на Земята, защитавайки планетата и жителите и по начин, който хората никога няма да узнаят. Отскоро част от дейността на агенцията включва и администриране и регистриране на извънземни имигранти-бежанци. Въоръжени с последно поколение оръжейна техника, все пак най-мощното оръжие на МВЧ остава невролизаторът – устройство, приличащо на писалка, което има способността да изтрива паметта на всички, които са контактували с извънземни. Чрез него агенцията успява да опази тайната около съществуването си. И докато запазването на митологията на франчайза е критична, създателите на „Мъже в черно: Глобална заплаха“ разширяват съществуващата Вселена, добавяйки нови елементи. „До голяма степен оставаме във Вселената, позната ни от предишните филми, но вече не сме ограничени в рамките на Ню Йорк. Добавяме нови и свежи герои, каквато е топ агентът Ем (Теса Томпсън), която се присъединява към елитния екип на организацията в предстоящата най-голяма битка за спасяване на човечеството.“ – споделя продуцентът Уолтър Паркс.
Срещаме агент М като малкото момиченце Моли, което заедно с родителите си е имала близка среща с извънземни същества. Успявайки да избегне изтриването на паметта с нутрализатора на МВЧ, Моли е решена и обсебена да открие истината за чуждите нашественици на Земята и за мистериозния мъж в черен костюм, който я посещава малко след съдбовната среща с неземните посетители.
Тя прекарва дълги години в търсене на отговори и успява да проникне в центалата на МВЧ в Ню Йорк. Впечатлена от интелекта и уменията и агент О (Ема Томпсън) назначава Моли в екипа си.
Създателите на поредицата от 1997г. Уолтър Паркс и Лаури Макдоналд се завръщат като „пазители“ на франчайза и привличат към проекта режисьора на „Бързи и яростни 8“, „Смъртоносен противник“ и др. - Ф. Гари Грей.
