Тони Шалуб е роден през 1953 в Грийн Бей, Уисконсин, в семейството на ливански емигрант и е деветото от десет деца. Кариерата му на актьор започва още в началното училище, където сестра му го кани да бъде статист в пиесата „Кралят и аз”. Той веднага се пристрастява към тръпката да бъде на сцена и изявите му продължават докато завършва гимназия. Завършва магистратура по театрално изкуство в Йеил. Първата му изява на голяма сцена е в пиесата „Странната двойка” на Бродуей през 1985. През 1992 вече е номиниран за награда „Тони” за участието му в „Разговор с баща ми”.
Тони Шалуб среща съпругата си Брук Адамс докато двамата си партнират в „Хрониките на Хайди” на Бродуей. Двамата се женят през 1992 г. и имат две деца - Джоузи Лин е осиновена от Брук преди брака им, а през 1994 семейството осиновява Софи. Телевизионната кариера на Шалуб започва през 1991 с участието му в сериала „Криле”. Следва и пробив в киното - през 1998 г. на екраните излиза високобюджетният „Блокада”, в който Шалуб си партнира с Дензъл Уошингтон, Анет Бенинг и Брус Уилис.
Шалуб е един от най-обичаните актьори. Множеството му роли в киното включват и филмите „Деца шпиони”, „Гражданско дело”, „Гатака”, „Мъже в черно”, „Меден месец във Вегас”, „13 призрака”. Най-голямата му роля е във филма „Мъжът, който не беше там” (с награда за най-добър директор на продукция на международния фестивал в Кан през 2001 г.). В него Шалуб си партнира с Били Боб Торнтън и Франсис МакДорманд.
Актьорът също така участва в продълженията „Мъже в черно 2” и „Деца шпиони 2”, както и във филма „На ринга” заедно с Мег Райън. Във филма „Made Up” от 2002 година актьорът не само участва със съпругата си Брук Адамс и звездата от „От местопрестъплението: Ню Йорк” Гари Синис, но е и режисьор.
Театралните превъплъщения на Шалуб включват «Хрониките на Хайди», "Странната двойка" и адаптации на „Хенри IV, част 1” и „Ричард III”, в постановки на сцени в Ню Йорк.