Упи Голдбърг е родена като Карин Елен Джонсън в Манхатан, Ню Йорк, САЩ на 13 ноември 1955 год. Майка ѝ е Ема Харис, учителка и медицинска сестра, а баща и Робърт Джеймс Джонсън мл. е свещеник. За да се издържа работи в погребално бюро и като зидар, докато участва в малки роли на Бродуей.
Премества се в Калифорния, където работи в групи за импровизация, включително Spontaneous Combustion, както и като стенд ъп комедиант, за да усъвършенства актьорските си умения. Става известна, когато започва работа в продукция на НВО. Известна е като проспериращ комедиен актьор, уникален и социално ангажиран талант с изключително либерални възгледи. Сред приятелите ѝ е актьорът Тед Дансън и Франк Лангела. Омъжвала се е три пъти и е била пристрастена към наркотици.
Голдбърг получава повече популярност с участието си в „The Color Purple“ (1985), която ѝ спечелва добри отзиви от критиците и номинация за „Оскар“, след което набира известност и става една от най-популярните комедийни актриси на 80-те и 90-те години на ХХ век. През 80-те години участва в заглавия като „Burglar“ (1987), „The Telephone“ (1988) и „Jumpin' Jack Flash“ (1986). Нейна запазена марка е образът, който изгражда във филма „Ghost“ (1990). Голдбърг е на върха на известността през 90-те години, когато участва в „Star Trek: The Next Generation“ (1987), като признава, че е голям почитател на оригиналната поредица от 60-те години.
Една от най-емблематичните ѝ роли е в комедията „Sister Act“ (1992). Следват изключително успешни и превърнали се в христоматийни забавни ленти, които променят завинаги историята на този жанр. От този период са продукциите „Made in America“ (1993) и „Soapdish“ (1991). Голдбърг затвърждава успеха си с „Sister Act 2: Back in the Habit“ (1993).
През късните 90-те години тя редува водещи роли в комедии като „Eddie“ (1996) и „The Associate“ (1996) заедно с по-камерни появи в независими филми – „The Deep End of the Ocean“ (1999) и „How Stella Got Her Groove Back“ (1998).
Актрисата никога не забравя от къде произхожда и отдава почит на легендарните фигури в киното. Тя озвучава редица анимационни филми, сред които „The Pagemaster“ (1994) и „Captain Planet and the Planeteers“ (1990), където се появява като Гея, майката земя, пазителката на планетяните. Има участие и в телевизионни продукции.
Упи Голдбърг е един от наистина уникалните и забележими таланти на Холивуд. Тя е първата жена, която става самостоятелна водеща на раздаването на наградите „Оскар“ през 1994-та година.