Джордж Орсън Уелс се ражда на 6 май, 1915, в Кеноша (Уисконсин). Той е втори син в семейството на богат изобретател и концертна пианистка и още като дете показва забележителни дарби. Пише стихове, рисува, прави фокуси, свири на пиано, рецитира... Във възрастта, на която повечето деца започват да се учат да четат, той вече бил прочел целия Шекспир и поставял пиесите му в детската си стая. През 1923 г. майка му умира и 8-годишният Орсън заминава на околосветско пътешествие с баща си. През 1926 постъпва в частно училище, където съживява часовете по драматично изкуство с играта и режисьорските си интерпретации на Шекспир, Марлоу, Бен Джонсън и съвременни драматурзи.
След като през 1927 умира и баща му, 12-годишният Уелс става подопечен на д-р Морис Бърнстайн, лекар от Чикаго, чието име по-късно се появява като фамилия на управителя на един от вестниците на Кейн в шедьовъра на Уелс „Гражданинът Кейн”, както и други случаи от ранния живот на режисьора.
След като завършва училище през 1931, Уелс се отказва от няколко колежа, които му предлагат стипендии, и заминава да става художник в Ирландия. Вместо това обаче още при пристигането си има прослушване пред ръководството на театър „Гейт” и неизвестно как успява да ги убеди, че е бродуейска звезда. Въпреки че прослушването не минава много добре, Уелс получава главна роля, а скоро вече и режисира няколко пиеси. Въодушевен от успеха, решава да превземе и лондонската театрална сцена, но заради строгите ограничения при наемането на чужденци, планът му се проваля.
Отхвърлен от Бродуей, при завръщането си в САЩ през 1932 Уелс отоново заминава, този път за Мароко, а след това за Испания, където се проявява и като тореадор. През 1933 Уелс най-сетне успява да си осигури място в театрална трупа и скоро започва да печели слава като актьор и режисьор със смелите си експериментални постановки. През 1937 Уелс и продуцентът Д. Хаусман организират собствена компания „Меркюри тиатър”. Уелс печели и международно признание с новаторския за онези години подход към постановката на шекспировата драма „Юлий Цезар” - облечените съвременно актьори играят на сцена без декори, с причудливо осветление. През 1938 трупата на „Меркюри тиатър” започва да представя ежеседмично радиопиеси.
Псевдодокументалната инсценировка на фантастичния роман на Х. Уелс „Война на световете” била направена толкова реалистично, че много слушатели повярвали в марсианското нападение над щата Ню Джърси и се поддали на паника. На гребена на вълната на скандалната си известност, Уелс решил да пробва силите си и в киното. През 1940 завършил работата над своя първи филм – „Гражданинът Кейн”. По общо мнение дебютната работа на 25-годишния режисьор (макар и без особен комерсиален успех) е филмът с най-голямо влияние върху световното кино след появата на звука.
„Гражданинът Кейн” е направен за „RCO-radio pictures”. За същото студио Уелс прави още „The Magnificent Ambersons” (1942) и „The Stranger” (1946), а за Columbia Pictures – „The Lady from Shanghai” (1947). По-нататък филмите му често имат статут на независими продукции със случайни източници на финансиране и ненадежна производствена база – „Mr. Arkadin” или „Confidential Report” (1955); „Touch of Evil” (1957); „Макбет” (1947); „Отело” (1952); „Фалстаф” (1965); „The Trial” (1962); „Immortal Story” (1968). Като превъзходен актьор, Уелс изпълнявал главните роли във всичките си филми, а играел и в произведения на други режисьори. Една от най-известните му роли е тази на Гари Лайм – дързък и безпринципен бизнесмен, спекулант по време на войната във филма „Третият човек” (1949). През 1975 Уелс е удостоен с наградата на Американския институт за кино „За изключителни заслуги в киното”. Умира в Лос Анджелис на 10 октомври 1985.
Световната си слава Уелс дължи главно на „Гражданинът Кейн” – историята на живота на медийния магнат, ярка и едновременно необяснима личност, чийто прототип - с известни уговорки - е Уилям Рандолф Хърст. Снимките с дълбокофокусна оптика и подвижна камера, повествованието с главоломни загадки, тънкото майсторство на изпълнителите (основно актьори от „Меркюри тиатър”) превръщат този фил в еталон за майсторство и кинематографична изразителност.
