Майкъл Медсън е роден на 25 септември 1957 год. в Чикаго, Илинойс, САЩ. Той има дълга кариера, в продължение на 25 години той прави повече от 170 филма, в които играе запомнящи се персонажи, в ексклузивни бокс офис хитове като „Kill Bill: Vol. 1“ (2003), „Kill Bill: Vol. 2“ (2004) „Sin City“ (2005), „Hell Ride“ (2008), „Die Another Day“ (2002), „Donnie Brasco“ (1997), „Species“ (1995), „The Getaway“ (1994), „Thelma & Louise“ (1991) и „Free Willy“ (1993). Най-иконичният му образ е този на Мистър Блонд в постомодерния криминален шедьовър на Тарантино „Reservoir Dogs“ (1992).
Майка му е Елейн Медсън, сценаристка и носителка на Еми, продуцент и поет. Баща му – Калвин Медсън е пожарникар. Той е брат на актрисата Вирджиния Медсън. Прадедите му са датчани.
Той е носител на редица престижни награди, сред които тези от фестивалите в Ню Йорк, Бостън, Лос Анджелис. Има награда Golden Dolphin от Португалия, както и редица други призове и отличия. Има телевизионни роли във филмите „The Mob Doctor“ (2012), „Golden Boy“ (2013) и „Blue Bloods“ (2010).
Медсън е добре познат и като поет. Първата му книга "Burning In Paradise" печели наградата Independent Firecracker и е преведена на норвежки. Получава награди от поетични фестивали за тази книга. Създава още "The Complete Poetic Works", "Signs of Life", "American Badass", "Expecting Rain". Занимава се и с фотография, която също много му се отдава.