Денис Уилям Куейд е роден на 9 април 1954 г. в Хюстън, Тексас, САЩ. Той учи театър в училище и после в колежа, който напуска преди да завърши обучението си, защото заминава за Лос Анжелис да се снима в киното. По това време брат му Ранди Куейд вече има няколко филма зад гърба си, но Денис известно време изпитва затруднения да си намира работа.
По-малкият брат дебютира на големия екран в „I Never Promised You a Rose Garden” (1977). През 1978 се жени за Пи Джей Соулс, но бракът им приключва след четири години. През 1979 се появява в „Breaking Away”, а за играта си в „Истински неща” през 1983 г. печели много положителни рецензии. На следващата година се снима в „Dreamscape” (1984) с Макс фон Сюдов, Кристофър Плъмър и Кейт Кейпшоу. През 1985 Денис взима участие във фантастичната драма на Волфганг Питересен „Enemy Mine”. Две години по-късно застава до Шер и Лиам Нийсън в „Заподозреният”.
През 1990-та се снима при Алън Паркър в „Come See the Paradise” (1990), същата година партнира на Шърли Маклейн и Мерил Стрийп в „Поздрави от Холивуд”. През 1991 г. се жени за Мег Раян, на следващата става баща на Джак Хенри. През 1993-та се снимат със съпругата си в „Плът на раздора” заедно с Джеймс Каан. Следват „Уайът Ърп” (1994) на Лорънс Каздан и „Тема за разговор” (1995) на Ласе Халстрьом. В комедийната драма участват още Джулия Робъртс, Робърт Дювал, Джина Роуланд, Кира Седжуик и др.
През 1997 г. се снима в трилъра „Отклонение” с Дани Глоувър. През 1998 г. режисира телевизионния „Everything That Rises”, участва в хита „Капан за родители” и в „Любовни приключения”. Продължава напред с роля в „Трафик” на Содърбърг и развод с Мег Раян. На следващата година се появява в каста на романтичната драма на Тод Хейнс „Далече от рая”, заедно с Джулиан Мур, Виола Дейвис и Денис Хейзбърт. В мистериозния трилър „Гърлото на дявола” играе с Шарън Стоун, Кристън Стюарт, Стивън Дорф, Джулиет Луис и др.
Идва 2004- та, в течение на която участва в четири филмови проекта – „Аламо” на Джон Лий Хенкок, красиво апокалиптичния „След утрешния ден” на Волфганг Питерсен, намира си „Добра компания” в лицето на Скарлет Йохансон и приключва годината с приключенския „Полетът на феникса”. Въпреки голямата си заетост, успява и да се ожени за Кимбърли Бъфингтън. През 2005 г. се смее с Рене Русо в „Моите, твоите, нашите” и се раждат близнаците му Томас Буун и Зоуи Грейс.
През 2008-ма в „Точен прицел” играе с Форест Уитакър и Сигорни Уивър. През 2009 г. се снима в „Horsemen” с китайската звезда Джан Дзии. След „G.I.Joe: Изгревът на Кобра” ще го чакаме в „Pandorum” с Бен Фостър и Кам Джигандет.
