Анди Самбърг е роден на 18 август 1978 год. в Бъркли, Калифорния. Майка му – Марджъри е учителка, а баща му – Джо Самбърг е фотограф. Той, заедно с Джорма Таконе и Акива Шафер е един от тримата сценаристи – актьори и режисьори, приятели от детинство, които създават популярни късометражни филми , показвани по различни медии. Някои от техните най-популярни късометражки са: „The O.C.“ (2003), пародията „The 'Bu" и пълнометражния пилотен епизод за телевизионното шоу „Awesometown“ (2005).
Тримата се срещат с Джими Фалън докато пишат сценария за МТВ наградите през 2004-та год., който веднага им предлага да се явят на конкурс за телевизионното шоу „Saturday Night Live“ (1975). Анди тогава е избран за изпълнител, който да забавлява публиката и съответно двамата му приятели също влизат като сценаристи. Най-забележителните продукции, плод на сътрудничеството им включват: „The Lonely Island: Lazy Sunday“ (2005), „The Lonely Island Feat. Justin Timberlake: Dick in a Box“ (2006), „The Lonely Island Feat. T-Pain: I'm on a Boat“ (2009).
Почти на края на първия сезон на „Saturday Night Live“, Анди започва да се снима в главната роля в лентата „Hot Rod“ (2007), първият голям пълнометражен филм на Lonely Island team, с продуцентската подкрепа на Лорни Майкълс.
През 2012 год., след седем сезона работа за „Saturday Night Live“, Самбърг напуска шоуто. Той никога не е търсил постоянна кариера и развитие като член на екипа на телевизионна продукция, но след като прочита сценария на „Brooklyn Nine-Nine“ (2013), не устоява на предизвикателството. Той участва в ролята на Джейк Пералта, най-добрият детектив в Бруклинския 99-ти район, който също така е и най-недоразвит. През 2013 Самбърг получава „Златен глобус“ за най-добър актьор в телевизионен сериал, мюзикъл или комедия за представянето си в сериала.
През 2016-та Анди участва в мокументарния „Popstar: Never Stop Never Stopping“ (2016). Таконе и Шафер не само му партнират пред камерата, но и режисират лентата.
Анди Самбърг ведъж описва себе си като „суперфен“ на музикантката Джоана Нюсъм, която среща да първи път на нейн концерт. След като двамата се срещат в продължение на пет години, Анди ѝ предлага брак през 2013 год. и двамата се женят на 21 септември 2013 год. в Биг Сър, Калифорния, кумува им Сет Майърс. През 2014 двамата купуват имението Муркрест Бийчууд кениън, близо до Лос Анджелис. Също така притежават къща в Уест Вилидж, Ню Йорк. Имат дъщеря, която се ражда през август 2017-та год.
